生产实践中治疗奶牛乳房炎的注意事项
| 2020-02-05 11:36 荷斯坦奶牛俱乐部网 访问量：1016 | [ 字号：大 中 小 ] |
Carl Christian 默沙东技术服务总监
我在默沙东已经工作了9年，现任默沙东欧洲区技术服务总监。加入默沙东之前，我曾经在一线临床工作多年，也曾在大学做研究工作。
今天，我主要讲解治疗乳房炎的一些注意事项及新一代乳区注入剂——克百胜的特点。众所周知，奶牛乳房炎的预防和治疗一直是困扰牧场的难题，更是牧场兽医面临的最直接挑战。
在开始今天的正式报告之前，我想向大家提出四个需要思考的问题：
第一个问题：我们需要控制乳房炎么？
第二个问题：如果需要控制乳房炎，那么我们需要使用抗生素治疗么？
第三个问题：如果选择抗生素治疗，那是选择乳区内注入治疗还是选择全身用药治疗？
第四个问题：我们需要使用克百胜么？
第一个问题：我们需要控制乳房炎么？
对于是否需要控制乳房炎这个问题，答案是显而易见的，我们当然需要，原因如下：
乳房炎是奶牛的第一大疾病，严重影响牧场的经济效益，造成了非常大的经济损失，这种损失可分为两类，一种是直接损失，一种是间接损失。
图1 乳房炎导致的直接成本和间接成本
图1为我们展示了乳房炎造成的各种损失所占的比例。其中蓝色部分表示奶产量损失，占到54%。红色部分代表淘汰损失，占到37%，以上两项属于间接损失，合计占比91%。乳房炎造成的直接损失包括用药成本（4%）、弃奶损失（3%）、人工成本（1%），其他额外成本（1%）等几项，合计约9%，从以上数据不难发现，其实平常我们关注的损失仅占到所有损失的小部分，大部分损失即间接损失我们并没有注意到。那么如何防治乳房炎呢？我想我们接下来需要思考的问题就是什么原因导致的乳房炎，我们是根据病原选择用药还是仅仅根据临床症状选择治疗方法？
要回答这个问题，我们必须首先重新梳理临床症状与病原的关系。
图2 奶牛的乳房炎临床症状差异很大
正如图2中所示的那样，当前针对乳房炎的分级多以临床症状作为依据（分为三个级别），这种分级方法直观明了，便于兽医操作。然而临床症状相同不代表致病菌相同。研究证明，不同细菌的致病性差异较大，对应的治疗方案也存在差异。再者，在不清楚病原菌是否具有传染性以及是否可被抗生素治疗的前提下，盲目采取的防治措施很有可能达不到理想的效果，甚至错失防控的关键时机，造成大范围的传播。例如目前国内有很多牧场都存在无乳链球菌的传播，缺乏病原菌检测、错失防控的关键时机是造成这些牧场无乳链球菌扩大化的重要原因。
如果我们想要预防控制乳房炎，很好地治愈乳房炎，在仅凭外观难以确定病原种类的前提下，势必很难达到理想的防控治疗效果，所以我们在讨论乳房炎防控策略时，充分了解病原菌的种类和防治方法非常重要。
图3 乳房炎临床表现相同但病原可能不同
大量研究和临床调查证明，奶牛乳房炎最主要的病原微生物种类是细菌，其次是支原体和真菌。常见的细菌种类有葡萄球菌属、链球菌、肠杆菌属等等。正如图3所示的那样，相似的临床症状可能是由不同细菌造成的，因此这就需要我们针对乳汁中的细菌进行化验检测，然后根据细菌的种类制定相应的防治措施。下面我简要介绍一下细菌检测的过程以及注意事项。
奶样采集步骤及注意事项
奶样的采集是细菌化验的开始，也是所有化验工作中最为重要的一步，表1为我们展示了德国的一个检测结果，因为错误的采样操作导致了奶样污染以及混合感染病例假性增多的情况。生产实践中，奶样污染是指致病菌中发现了一些通常不会导致乳房炎的病原菌，例如经常导致肺炎的巴氏杆菌等。而混合感染指的是检测结果中发现了多种主要致病菌，可能既有环境性的致病菌也有传染性的病原菌。以上两种情况得出的结果不能作为临床用药参考。
表1 不正确采集奶样的检测结果
导致以上问题的重要原因就是忽略了无菌采集的重要性，上面这个例子中有20%的奶样其实是无效采样，浪费了人力、物力、财力。我们应该谨记，无菌采集的几个原则和关键点（如图4所示）:
（1）佩戴橡胶手套。
（2）彻底消毒乳头和乳头孔，消毒乳头的顺序为由远及近。
（3）使用一次性无菌采样管收集乳汁。
（4）采样管倾斜45°接收奶样，收集的顺序为由近及远。
（5）采集完毕后尽快送检，低温保存，超过24小时容易导致菌群变化。
图4 采集奶样
传染性乳房炎与环境性乳房炎的防控重点
根据是否具有传染性，可将病原菌分为传染性和环境性两大类。对于这两个概念，大家应该都很熟悉。所谓传染性病原菌，最常见的三种分别是无乳链球菌、金黄色葡萄球菌、支原体。环境性的病原菌种类较多，常见的有大肠杆菌、克雷伯菌、凝固酶阴性葡萄球菌、乳房链球菌等、化脓隐秘杆菌等。
传染性乳房炎的防控重点包括以下几点：
（1）病原检测，隔离阳性牛、单独族群、最后挤奶；
（2）挤奶杯组消毒泡杯（碘浓度100-200ppm），挤奶员手部经常消毒；
（3）挤奶员穿戴干净的手套、衣服、围裙，减少病原菌的传播；
（4）挤奶机控制面板等挤奶员需要用手接触的地方必须经常清洗，保持干净；
（5）彻底有效的挤后药浴消毒；
（6）对于存在金黄色葡萄球菌感染的牛群，务必重视干奶治疗，此阶段选用敏感有效的抗生素治疗金黄色葡萄球菌的感染。
图5 不规范的穿戴，没有佩戴手套，衣服肮脏
环境性乳房炎的防控重点包括以下几点：
环境性乳房炎顾名思义就是由寄生在环境中的乳房炎致病菌引起的一种炎症。对于此类乳房炎的防控，“干净”二字虽然好说，但不好做，尤其做好更难。但毋庸置疑的是，像下图所示的那样，乳房和奶牛后躯如此肮脏，这样的牛群很难控制此种类型的乳房炎。
此类细菌中最主要的环境性病原菌是大肠杆菌、乳房链球菌和克雷伯氏菌三种。
图6-7 糟糕的牛体卫生预示乳房炎的发生
图8 糟糕的卧床管理促使牛体卫生变得糟糕
图8是我在欧洲国家奥地利一家牧场拍摄的，牧场主抱怨乳房炎高发，但当我看到上图中所示的卧床以及牛体卫生时，我相信不会有人怀疑乳房炎的高发与牛体卫生太差有直接关系。通过随后的细菌化验我得知，该牧场的主要乳房炎致病菌是大肠杆菌和乳房链球菌。这是典型的环境性病原菌，我告诉牧场主，你必须增加卧床垫料以改善牛体卫生，以免有的牛像图8中那样，一半卧在垫料上，一半卧在卧床上。
牧场主听取了我的意见，一个月以后他告诉我他的乳房炎发病率下降了很多，从这个例子你可以了解到，仅仅是改善了卧床，提高了牛体卫生就可以减少此种类型乳房炎的发病率。
当然对于此种类型乳房炎同样需要良好的挤奶操作和乳头药浴，乳头孔的健康程度也在很大程度上影响着发病率，使用成膜的后药浴液会有帮助，干奶时选用广谱成分的干奶药和乳头封闭剂能够大大减少干奶期的环境性乳房炎。
需要注意的是，乳房链球菌由于存在较强的耐药性，如果确定是乳房链球菌感染，需要在临床症状消失后延长治疗2~3天，防止复发。
了解牛场中的主要致病菌种类非常重要
通过对比不难发现，传染性与环境性乳房炎的防控措施存在较大的差别，因此了解牛群中的主要致病菌类型十分重要，因为这意味着我们的工作重心应该落在哪里，尤其是当牛群发生传染性乳房炎时，你如果不知道病原，不采取消毒泡杯，隔离治疗的措施，而仅仅是改善卧床的话，乳房炎的发病率不会下降，甚至可能爆发。
尽管我们采取了一系列的措施改善牛群的福利，减少交叉传染的发生，但从全球的情况来看，没有哪个国家可以彻底消灭乳房炎的发生。所以乳房炎一定是存在的，所以如何进行治疗，提高治愈率，减少淘汰率也是一个需要讨论的问题。
第二个问题：我们需要使用抗生素治疗乳房炎吗？
第二个问题是我们需要不需要使用抗生素来治疗乳房炎？答案也是肯定的。为什么呢？我给大家讲解一下。
图9 抗生素治疗与无抗生素治疗效果对比
如图9所示，这是Morin教授1998年做的一个试验，左边纵坐标展示的是治愈率，黄色柱体是无抗生素治疗组，蓝色柱体是抗生素治疗组。通过对比治愈率发现，无论是细菌学治愈率还是临床治愈率，抗生素治疗组的治疗效果均远远好于无抗生素治疗组，差异显著（p＜0.05）。由此可见，使用抗生素进行治疗很有必要。
大肠杆菌性乳房炎需要用抗生素治疗么？
图10 大肠杆菌乳房炎奶中的细菌数与奶牛罹患菌血症的关系
大肠杆菌是最常见的一种环境性病原菌，由其导致的急性乳房炎经常导致淘汰以及瞎乳区。针对这种细菌，有一些专家不建议大家进行治疗，而是等待奶牛自愈。就我本人来讲，我更推荐大家对大肠杆菌性乳房炎进行治疗，原因如下。
如图10所示，这是Wenz教授2001年做的一项调查，众所周知，大肠杆菌可以导致奶牛发生菌血症，这种菌血症会导致全身症状，如不加以纠正很容易导致奶牛病情恶化，甚至死亡淘汰。研究发现，是否发生菌血症与乳房内大肠杆菌的数量有很大关系，细菌数大于10万cfu/ml的，发生菌血症的可能性越大，反之越小。但是生产实践中，我们很难判断哪头牛乳房内的大肠杆菌数量大于10万cfu/ml，需要进行干预，如果放任不管，则很有可能变为严重病例，不易治愈，甚至造成淘汰，所以我建议尽早进行治疗。
另一项研究也证明，通过体温进行判断是否需要介入大肠杆菌乳房炎的治疗也很困难。
图11
图12
如图11所示，这是一个轻度大肠杆菌乳房炎病例，在他最初感染的12小时内，体温快速升高至41摄氏度。相同的情况同样出现在图12所示的严重病例中，所不同的是，轻度乳房炎病例乳房内的细菌数很快出现下降，病情得到缓解，但严重病例乳房中的细菌数由于没有使用抗生素进行杀灭，持续增加，病情恶化。
综上所述，我们很难判断哪个病例会向恶性发展，对于大肠杆菌这种可以产生内毒素的乳房炎病原菌来说，我们不能等待12小时那么久去判断体温的变化情况，因为那样我们很有可能错过最佳的治疗时间，而且这种风险很大，所以在此我想再次推荐大家对于大肠杆菌性乳房炎还是应该及时进行治疗的。
哪些乳房炎病例需用抗生素治疗？
亚临床乳房炎的治疗策略如下：
一般情况下，对于亚临床性乳房炎我们是不治疗的。对于没有明显症状的乳房炎，我们都是等到干奶期使用干奶药，在干奶期进行抗生素治疗。但是，什么事情都有例外，如果亚临床乳房炎是由无乳链球菌或犬链球菌引起的，则应该立即采取措施加以治疗，因为这两种病原具有强烈的传染性，可在牛群中快速进行传播。不但诱发临床乳房炎，而且还可诱发大量亚临床乳房炎。所以说针对这两种细菌进行清除的话，我们不仅要治疗临床乳房炎，同时也要对亚临床的病例进行治疗。
临床乳房炎的治疗策略如下：
针对临床性乳房炎，一旦发现我们要立即进行抗生素治疗。尤其是出现在产后100天内的临床乳房炎要快速及时治疗。此外，泌乳中期出现的临床乳房炎病例也要立即进行治疗。换句话说：只要选择治疗就会有正向作用。
哪些情况下抗生素治疗是无效的？
抗生素可以杀灭细菌，但并不是所有的牛都会治愈，这主要与细菌致病特点以及乳腺组织损伤情况有关，由于我们不能直接判断这些情况的严重程度。所以这里我给大家介绍一个判断标准，利用这个表格可以帮助你评估乳房炎病牛的抗生素治愈的可能性，进而减少不必要的抗生素使用，节省成本。
表3 选择正确的牛进行治疗
表3是一个评分表，主要针对临床乳房炎进行评分的。我们对胎次、当前胎次发病次数、体细胞数等每个指标评分1-3分。总体来说，如果评分小于6分，使用抗生素治疗这些乳房炎病例治愈率的可能性会非常高。如果评分大于11分，我不建议使用抗生素。
第三个问题：我们是选择乳区内注入治疗还是选择全身用药治疗？
乳区注入剂治疗临床乳房炎的优点
我认为对于1~2级乳房炎使用乳区注入剂治疗很有效，因为此时药物可以快速进入乳区，起效迅速，治愈更快。同时乳区内给药由于仅限于局部，例如克百胜乳区注入后仅作用于乳房内，不会透过血乳屏障影响身体其他部位的细菌，因此潜在的细菌耐药性增加的风险会大大降低。
但如果是重度3级的临床乳房炎，这个时候我建议在局部用药的同时配合全身用药。之所以加入全身用药是因为此时乳房内繁殖的细菌已经进入全身循环系统，细菌本身及其产生的毒素会影响多个脏器和系统的功能，例如反刍停滞、体温升高、精神沉郁都是佐证。全身使用抗生素可以杀灭进入到循环系统的细菌，从而缓解全身症状，进而帮助奶牛恢复健康，提高临床治愈率，降低3级严重临床病例的死亡率。
图13
图14
图13~14为我们展示了一项临床治疗试验的结果。104头严重临床乳房炎病例中，54%的临床病例是由大肠杆菌引起的。这104头严重病例被分为两组，一组仅使用乳区注入剂治疗，另一组选择“全身+乳区”联合使用抗生素的治疗方案。试验结果如图14所示，两组的死亡率明显不同，“全身+乳区”治疗组的死亡淘汰率显著低于仅使用乳区用药治疗组。
因此我推荐大家务必选择“全身+乳区”联合使用抗生素的方法治疗3级重度临床乳房炎。
选用何种抗生素进行全身用药呢？
图15 头孢喹肟在乳房乳汁中的浓度
克百特（头孢喹肟混悬液注射剂，默沙东全球原发药品）是由新一代头孢类抗生素制成，临床试验证明，如图15所示，全身用药后，克百特的有效成分不仅可以杀灭循环系统中的致病菌，还可以在短时间内透过血乳屏障进入患病乳区，并形成很高的药物浓度杀灭病原菌，这与头孢噻呋相比具有巨大的优势，因头孢噻呋肌肉注射后不能杀灭乳房内的致病菌。克百特配合克百胜（头孢喹肟乳区注入剂）可以形成很好的协同作用，迅速起效。
全身使用抗生素的必要性
如上所述，全身应用抗生素治疗乳房炎的目的就是扑灭循环系统中的病原菌，由于3级乳房炎伴有全身症状，因此治愈率不高，仅有60%左右，因此我们应该严密监控1~2级乳房炎的病例，在此我建议对于乳房肿胀明显或者高产奶牛罹患2级乳房炎时就开始全身使用抗生素预防菌血症和全身症状的出现，尤其在夏季时，环境性的大肠杆菌以及克雷伯氏菌引起的乳房炎由于很难根据临床症状判断哪个奶牛会向恶化发展，因此也建议尽早全身使用抗生素配合乳区治疗，如此才能提高治愈率，减少死亡淘汰率。
第四个问题：我们需要克百胜治疗临床乳房炎吗？
克百胜的有效成分是头孢喹肟，它由默沙东动物保健品出品，下面我简要介绍一下这种成分的特点。
1.头孢喹肟是兽用头孢类抗生素中唯一一个两性分子，所谓两性分子通俗的说就是这种成分不易受到环境pH值变化的影响。 由于这种特殊的分子结构，它可以快速透过细菌包膜上的蛋白质通道进入细菌，即使面对水解酶，由于特殊的两性分子结构，不易被水解酶吸附水解。由于以上特点，使用头孢喹肟成分的乳区注入剂可以快速杀灭乳腺内寄生的细菌。提高治愈率。
图16 头孢喹肟的化学结构
2.从抗菌谱看，头孢喹肟属于第四代兽用头孢类抗生素，其抗菌谱优于当前所有青霉素类抗生素和头孢类抗生素。具体来说，相比第一代头孢抗生素——头孢氨苄，第三代头孢噻呋而言，头孢喹肟对于G-性菌的抗菌活性显著增强，对于G+菌的杀菌活性也强于三代头孢。此药物可以透过血乳屏障进入乳腺，且具有靶向性，能够保持高浓度且杀菌活性不变。所有这些特点正如图17所示。
3.从耐药性方面分析时，我首先给大家介绍一下细菌产生耐药性的机制，如简单说就三句话，即“进不来、水解掉、连不上”。
所谓“进不来”顾名思义就是抗生素不能进入细菌内部，每一种细菌的表面都有很多蛋白质通道，它是物质进出细菌体内的通道，通常情况下抗生素可以透过这些通道进入细菌内，然而有些细菌发生了突变，具有了改变蛋白质通道的能力，这使得抗生素无法进入细菌，也就无法杀灭细菌，这样就产生了耐药性。
所谓“水解掉”顾名思义就是抗生素被细菌产生的β-内酰胺水解酶破坏，从而失去杀菌作用。当抗生素通过细菌包膜上的通道进入细菌内部准备杀灭细菌时，水解酶会与抗生素分子结合，如果某种抗生素使用了多年，那么细菌就会产生相应的水解酶，两者一旦结合抗生素的杀菌效力就会大大下降，但也有的抗生素分子，由于具有两性分子这种特殊结构，不易与水解酶结合，也就很难被水解掉，这样抗生素的杀菌力将会继续保持，指导杀灭细菌位置。
所谓“连不上”指的是，当抗生素分子进入细菌内部后，抗生素必须结合在细菌内部的特殊位点才能发挥杀菌作用，当某种抗生素长期大量使用后，细菌就会获得改变结合位点空间结构的能力，如此一来，即使抗生素可以进入细胞内部，躲避水解酶水解，那么依然无法杀灭细菌。
综上不难看出，一种抗生素是否容易产生耐药菌株与抗生素使用的时间长短以及抗生素本身的分子结构特点具有直接的相关性。克百胜的有效成分由于具有两性分子的特殊结构可以躲避水解、快速杀灭细菌，加之这种抗生素刚刚投入使用，因此临床中几乎没有耐药菌株出现，原因很简单，因为细菌还没见过这种抗生素。
图17 β内酰胺类抗生素抗菌活性及耐药性变化趋势
图18 细菌耐药性产生的机制
在这里我可以负责任的告诉大家，克百胜（头孢喹肟乳区注入剂）在德国已经应用15年，在欧洲多地持续监测临床菌株针对头孢喹肟的耐药性，头孢喹肟对99%以上的病原菌依旧非常的敏感，并未发现耐药菌株大量出现，克百胜的治疗效果依旧令人满意就是佐证。
图19 头孢喹肟不同剂型组合的治疗效果
图19 是Shpigel教授在1997年做的试验，他将实验动物分为四个组，如图所示分别选择不同的治疗用药方案。结果显示，选用头孢喹肟肌肉+乳区联合用药的治疗组的细菌学治愈率最高，显著高于头孢氨苄与氯唑西林治疗组，这也证明了头孢喹肟作为乳房炎治疗用药确实具有很多优势。
总结：四个疑问的对策
我想看到这里，大家对于我之前提出的四个问题已经有了自己的答案。那就是我们确实需要控制乳房炎，因为它可以增加经济效益。其次对于抗生素的使用我们应当采取积极的态度，选择正确的病例使用敏感抗生素进行治疗是可以获得满意的治疗效果的。最后我向大家介绍了克百胜（头孢喹肟乳房注入剂）这样一个新产品，国外多年使用效果证明，它是一种广谱高效的乳房炎治疗用药，且不易产生耐药性。克百胜结合克百特即“乳区+全身”用药可以治疗轻、中、重度乳房炎，效果确实，我认为克百胜是非常好的产品，我坚信使用它能很好地降低乳房炎造成的损失，提高乳房炎治愈率。
（本文根据“菌若在 胜必达——2018默沙东动物保健克百胜上市会”专家讲课录音整理）
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